Нобелевскую премию по медицине или физиологии дали за регуляцию генов малыми РНК.

иcтoчник: www.nkj.ru

Открытые в начале 90-х годов XX века, небольшие молекулы РНК оказались одним из фундаментальных механизмов регуляции генетической активности.

(Иллюстрация: Iffany / Pixabay.com )

Нужно сразу уточнить - имеются в виду не просто малые РНК, а отдельных их класс под названием микрорегуляторные РНК, или микроРНК. Регулируют они активность генов, но как именно? Тут нужно вспомнить, зачем она вообще нужна, эта регуляция. У каждого отдельного организма, будь то человек, мышь, муха или круглый червь, все клетки тела обладают одними и теми же генами и одними и теми же вариантами генов. То есть ДНК в мышечной клетке будет та же, что и в клетке поджелудочной железы. На самом деле, там могут быть какие-то небольшие отличия в последовательности, связанные с ошибками копирования при делении клеток. Но эти отличия действительно невелики, они не порождают какие-то новые варианты (аллели) генов, и, к примеру, инсулиновый ген в мышечной клетке будет такой же, как в железистой. При всём при том клетки разных тканей и органов друг от друга отличаются. Отличия между ними закладываются ещё во время эмбрионального развития и поддерживаются всю жизнь. Происходит так потому, что в разных клетках активны разные гены. Кроме того, условия жизни у нас меняются то туда, то сюда, и нужно как-то изменяющейся среде соответствовать. Для того, чтобы так было, нужны механизмы, которые стимулируют работу одних генов и подавляют работу других.

Когда мы говорим, что ген активен, то имеем в виду, что информация с него копируется специальными молекулярными машинами в молекулы РНК. Дальше с молекулами РНК работают уже другие молекулярные машины, синтезирующие белок - они собирают его в соответствии с последовательностями нуклеотидов, которую РНК (точнее матричные РНК) принесли от генов. Синтез РНК на ДНК называется транскрипцией, синтез белка на матричных РНК называется трансляцией. Ещё в 1960-е были обнаружены белки, которые управляют транскрипцией на тех или иных генах - эти белки назвали факторами транскрипции. Их очень много, они заведуют разными генами и группами генов, и в зависимости от их поведения ген будет либо транскрипционно активен, либо транскрипционно малоактивен, или вообще неактивен - то есть РНК на нём будет синтезироваться очень много, не очень много, мало или вообще не будет синтезироваться.

В конце 1980-х Виктор Эмброс ( Victor Ambros ) и Гэри Равкан ( Gary Ruvkun ), два нынешних лауреата, обратили внимание на некоторые странности в индивидуальном развитии круглого червя Caenorhabditis elegans . У червей с определёнными мутациями в двух генах, lin-4 и lin-14, были аномалии, связанные с тем, что некоторые группы генов не включались вовремя. Было известно, что в норме lin-4 подавляет активность lin-14 . Ген lin-14 кодирует белок, и на нём синтезируется длинная матричная РНК. Если бы речь шла о транскрипционной регуляции, можно было бы ожидать, что в гене lin-4 закодирован белок, который подавляет транскрипцию на lin-14 .

Однако Виктор Эмброс вместе с коллегами обнаружил, что на lin-4 синтезируется очень короткая РНК, которая никакой белковой информации не несёт. А Гэри Равкан выяснил, что lin-4 никак не влияет на количество матричной РНК, которая сходит с lin-14 . То есть ген lin-4 подавляет ген lin-14 где угодно, только не на стадии транскрипции. В итоге оказалось, что это короткая РНК lin-4 связывается с длинной матричной РНК lin-14 и тем самым не даёт синтезироваться белку, который в РНК lin-14 закодирован. В 1993 году в двух статьях в Cell был описан новый механизм регуляции генетической активности с помощью микрорегуляторной РНК (микроРНК) lin-4 - механизм посттранскрипционный, потому что он имеет место после стадии транскрипции (и при этом блокирует стадию трансляции).

Нобелевскую премию по медицине или физиологии дали за регуляцию генов малыми РНК.

Механизм действия микроРНК: на гене lin-4 синтезируется микроРНК, которая связывается с матричной РНК с гена lin-14, блокируя работу белоксинтезирующего аппарата. (Иллюстрация: The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén)

Широкая научная общественность поначалу восприняла новые результаты как некий казус, имеющий отношение только к круглым червям. Но к 2000 году Гэри Равкан с коллегами описал микроРНК let-7. Ген, который кодирует let-7, чрезвычайно консервативен, и его можно найти у многих, очень многих животных, в том числе и у человека. Из-за консервативности гена let-7 сама собой появлялась мысль, что у всех животных, у которых он есть, он выполняет схожие функции, то есть механизм с микроРНК работает и у человека тоже. Отношение к микроРНК изменилось. Их стали активно изучать, счёт их уже идёт на сотни, и это не предел, потому что в ДНК есть множество последовательностей, которые выглядят так, как если бы они кодировали микроРНК. Их стали обнаруживать у самых разных живых существ, и со временем стало ясно, что регуляция генов с помощью микроРНК - это фундаментальный механизм, распространённый, по меньшей мере, среди всех многоклеточных. Многое стало понятно и в том, что происходит между микроРНК и теми РНК, которые они регулируют: в одних случаях микроРНК стимулируют быстрое разрушение матричных РНК, в других случаях не дают работать с ними белоксинтезирующему аппарату.

О микроРНК мы слышим регулярно - они нужны не только для нормального развития, но и для того чтобы клетки удерживались в нормальном, здоровом состоянии. Мы писали, что микроРНК помогают соблюдать суточный ритм в сезонных изменениях, что раковые клетки используют их, чтобы настроить обмен веществ в свою пользу, что их можно использовать в биотехнологии и в разработке новых лекарств, в частности, против того же рака; и это лишь ничтожная часть из массы исследований, посвящённых микроРНК. В самом начале мы говорили, что есть и другие малые РНК с особыми функциями; за некоторые из тех других малых РНК тоже в свой время вручали Нобелевскую премию. Об особенностях и отличиях разных малых РНК друг от друга стоит сказать хотя бы кратко, но эту тему мы всё же оставим для журнальной статьи.

Нобелевскую премию по медицине или физиологии дали за регуляцию генов малыми РНК.

Гэри Равкан (слева) и Виктор Эмброс. (Фото Ruvkun Lab, Wikimedia)

Автор: Кирилл Стасевич